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還記得那篇巴甫洛夫，俄羅斯生物學(xué)的絕唱中，巴甫洛夫深表遺憾地說(shuō)：“自然，人家是對(duì)的。很明顯，我們失去了一個(gè)發(fā)現(xiàn)真理的機(jī)會(huì)”。那個(gè)讓巴甫洛夫追悔莫及的科學(xué)家便是斯塔林。斯塔林開辟了內(nèi)分泌研究的新紀(jì)元，一生曾四次“陪跑”諾獎(jiǎng)，遺憾的是，因?yàn)槿狈τ?guó)同行生理學(xué)家的支持，他并未摘得一塊諾貝爾獎(jiǎng)。

斯塔林與貝利斯

倫敦的伊斯靈頓，父親是律師，曾在孟買擔(dān)任王室秘書多年，每三年返回英國(guó)一次。斯塔林在伊斯靈頓和國(guó)王學(xué)院接受了早期教育，在倫敦蓋伊醫(yī)學(xué)院接受高等教育，在那里他獲得了獎(jiǎng)學(xué)金，并且獲得了碩士學(xué)位。

1885年，19歲的斯塔林決定遵循導(dǎo)師的建議,訪問(wèn)德國(guó)海德堡，并與著名的生理學(xué)家?guī)炷幔╓. Kuhne，1837-1900）合作。庫(kù)尼已成為消化生理學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)，在國(guó)際上獲得了公認(rèn)，因引入“酶”和“胰蛋白酶”等術(shù)語(yǔ)而倍受贊譽(yù)。這段經(jīng)歷塑造了斯塔林，成為一名杰出的生理學(xué)家的未來(lái)，讓他擺脫了經(jīng)驗(yàn)主義，并尋求有科學(xué)支撐的醫(yī)學(xué)治療方法。1889年，斯塔林成為蓋伊醫(yī)院的生理學(xué)講師。

青年斯塔林

圖源：Clin. Cardiol. 29, 181–182 (2006)

1890年，斯塔林在倫敦大學(xué)學(xué)院（ University College London，UCL）開始兼職工作，在那里他與貝里斯建立了友誼和終身的合作關(guān)系。

與斯塔林不同，貝利斯（William Maddock Bayliss，1860-1924）是個(gè)富裕的商業(yè)家庭的接班人，他出生于英國(guó)伍爾弗漢普頓，是家里獨(dú)子，父親是當(dāng)?shù)馗辉５蔫F制造商。身為一個(gè)“富二代”，貝利斯享有相對(duì)特權(quán)的私人教育，他卻很快從這些優(yōu)質(zhì)教育中認(rèn)識(shí)到自己對(duì)醫(yī)學(xué)的興趣。隨后，進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)習(xí)。在這里，貝利斯受到崇尚的劍橋科學(xué)傳統(tǒng)的熏陶，并獲得了理學(xué)學(xué)士學(xué)位。由于這種接觸，他的早期訓(xùn)練幾乎完全是在科學(xué)領(lǐng)域。

在倫敦大學(xué)學(xué)院，斯塔林和貝利斯兩個(gè)來(lái)自完全不同的社會(huì)背景的截然不同的人，生活軌道產(chǎn)生了交叉。1893年，貝利斯與斯塔林的妹妹結(jié)婚，二人關(guān)系更加緊密。

1918年，貝利斯

圖源：Wikipedia

第一個(gè)激素的發(fā)現(xiàn)

開創(chuàng)內(nèi)分泌研究新紀(jì)元

斯塔林和貝利斯合作，發(fā)表了卓越的研究成果。大致分為三個(gè)階段，心臟的電動(dòng)力現(xiàn)象（1890-1894）；腸的運(yùn)動(dòng)（1898–1901）；胰腺分泌的調(diào)節(jié)（1902-1905）。

十九世紀(jì)末二十世紀(jì)初，俄國(guó)消化生理學(xué)家巴甫洛夫，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)與消化過(guò)程的關(guān)系，使整個(gè)消化系統(tǒng)進(jìn)入外科手術(shù)的治療范圍?？梢哉f(shuō)，巴甫洛夫的消化“神經(jīng)調(diào)節(jié)”到達(dá)了前所未有的高度，當(dāng)時(shí)人們堅(jiān)信所有腺體分泌物都是神經(jīng)調(diào)節(jié)的。

與此同時(shí)，越來(lái)越多的研究者發(fā)現(xiàn)，即使切斷神經(jīng)，鹽酸進(jìn)入食道也會(huì)引起胰液分泌，這一現(xiàn)象讓越來(lái)越多的研究者對(duì)神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生疑問(wèn)。

在眾多的研究者中，距離真理最近的是巴甫洛夫的學(xué)生。1896年，巴甫洛夫的學(xué)生—帕皮爾斯基，對(duì)”鹽酸刺激胰腺分泌"現(xiàn)象進(jìn)行了深入研究。帕皮爾斯基對(duì)狗和貓進(jìn)行了一系列長(zhǎng)期的急性實(shí)驗(yàn)，嘗試了各種切斷神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)方法。在所有這些實(shí)驗(yàn)情況中，帕皮爾斯基都指出，向十二指腸注入鹽酸或乙酸時(shí)，會(huì)刺激胰腺分泌。

不幸的是，他運(yùn)用巴甫洛夫的“神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)”理論解釋了這一現(xiàn)象。在他1901年發(fā)表的論文中，認(rèn)為這是由于連接腸道和胰腺的局部神經(jīng)的功能 。

這個(gè)揭示真理的機(jī)會(huì)留給了斯塔林和貝利斯。1902年，分泌素首次被兩人發(fā)現(xiàn)，這是人體中第一個(gè)被分離的激素，這項(xiàng)具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)使醫(yī)學(xué)發(fā)生了革命性變化，甚至令這一年變成了醫(yī)學(xué)史上具有決定性意義的年份之一。

在研究胰腺和十二指腸的神經(jīng)支配時(shí)，斯塔林和貝利斯重復(fù)了巴甫洛夫?qū)δc道神經(jīng)控制的實(shí)驗(yàn)（巴甫洛夫因這項(xiàng)工作獲得1904諾貝尓生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。巴甫洛夫認(rèn)為胰腺分泌完全由迷走神經(jīng)控制。當(dāng)酸性胃內(nèi)容物進(jìn)入十二指腸時(shí)，十二指腸壁中的迷走神經(jīng)傳入大腦，而迷走神經(jīng)傳出回到胰腺，從而刺激了胰液向十二指腸的分泌。

斯塔林和貝利斯仔細(xì)剝離了支配胰臟和十二指腸血管的所有神經(jīng)。然后，他們將酸放入十二指腸，仍然發(fā)生胰腺分泌。因此，可能（但不確定）存在其他機(jī)制調(diào)節(jié)十二指腸中對(duì)酸的反應(yīng)。他們基于酸導(dǎo)致十二指腸向血液中釋放某種物質(zhì)的假說(shuō)，從十二指腸刮下一些粘膜，向其中添加酸，將其磨碎過(guò)濾，然后靜脈注射到麻醉的狗中，幾秒鐘后出現(xiàn)胰腺分泌。這個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)完全消除了神經(jīng)的影響。

在1902年發(fā)表的研究論文上，他們表明當(dāng)酸到達(dá)胃時(shí)，空腸粘膜會(huì)釋放出一種化學(xué)信使，該信史通過(guò)血液循環(huán)刺激胰腺分泌。他們將這種化學(xué)信使稱為分泌素（secretin）。1905年6月，斯塔林在皇家醫(yī)學(xué)院的克魯年講座（Croonian Lecture），“關(guān)于機(jī)體功能的化學(xué)相關(guān)性”中，首次使用“激素（hormone）”這個(gè)名稱。這篇演講內(nèi)容發(fā)表在當(dāng)年的《柳葉刀》雜志上。激素源自希臘語(yǔ)，意為“沿著血液從細(xì)胞到細(xì)胞移動(dòng)的化學(xué)信使，可以協(xié)調(diào)人體不同部位的活動(dòng)和生長(zhǎng)”。

激素或化學(xué)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，以及進(jìn)一步揭示激素或化學(xué)物質(zhì)是由血液從產(chǎn)生器官攜帶到受影響的器官，徹底改變了生理學(xué)，開啟了胃腸生理學(xué)的新紀(jì)元，直接挑戰(zhàn)了巴甫洛夫和俄國(guó)專家當(dāng)時(shí)所擁護(hù)的“神經(jīng)調(diào)節(jié)”學(xué)說(shuō)，為內(nèi)分泌學(xué)作為醫(yī)學(xué)?？频陌l(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

1905年，斯塔林（左上），貝利斯（右下）首次提出“激素”一詞

圖源：J Clin Gastroenterol 2001;32(3):187–192.

四次陪跑諾貝爾獎(jiǎng)

激素發(fā)現(xiàn)后，斯塔林的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了心血管調(diào)節(jié)的生理學(xué)上，并在此領(lǐng)域保持著無(wú)與倫比的地位。1918年斯塔林提出了關(guān)于哺乳動(dòng)物心臟機(jī)械作用的基本定律，指出在生理狀況下，心臟的肌肉收縮力與肌肉伸展的程度成正比。他還發(fā)表了Starling曲線，顯示了心輸出量，做功量與右心房壓力或心室舒張末期容積之間的關(guān)系。

1899年，斯塔林當(dāng)選為皇家學(xué)會(huì)會(huì)員，并且是生理學(xué)會(huì)的杰出成員。

第一次世界大戰(zhàn)（1914-1918）期間，斯塔林被任命為皇家陸軍醫(yī)療隊(duì)的成員。然而，戰(zhàn)時(shí)的服務(wù)讓斯塔林的研究幾乎停滯，很長(zhǎng)一段時(shí)間里，他不再有機(jī)會(huì)發(fā)揮自己在科學(xué)研究方面的才能，直到1922年，他接受了皇家學(xué)會(huì)的研究教職。

在研究腎臟功能時(shí)，斯塔林發(fā)現(xiàn)（1924年），排泄濾液中丟失的水，氯化物，碳酸氫鹽和葡萄糖在腎小管（腎小球）的下端被重新吸收。他的《人類生理學(xué)原理》（1912年）不斷修訂，是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)教材。

盡管身體狀況每況愈下，斯塔林仍繼續(xù)與來(lái)自世界各地的同行和學(xué)生進(jìn)行研究，直到1927年5月2日，在加勒比海航行中的一艘船上去世，葬于牙買加金斯敦。

斯塔林是許多外國(guó)科學(xué)組織和機(jī)構(gòu)的名譽(yù)會(huì)員，但那些堪稱典范的成果卻并沒(méi)有帶來(lái)諾貝爾獎(jiǎng)或者爵士頭銜的點(diǎn)綴。他不循規(guī)蹈矩的作風(fēng)，加上他的尖銳批評(píng)，可能是導(dǎo)致了他堪稱典范的工作被無(wú)情忽視。他曾四次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名，但缺乏英國(guó)同行生理學(xué)家的支持，以及本人與諾貝爾醫(yī)學(xué)委員會(huì)的爭(zhēng)論，可能是他未能獲得諾貝爾獎(jiǎng)的最重要原因。

斯塔林錯(cuò)失諾貝爾獎(jiǎng)的過(guò)程令人惋惜。1913年，斯塔林第一次因“分泌素的”發(fā)現(xiàn)，而被提名諾貝爾獎(jiǎng)候選人。當(dāng)時(shí)諾貝爾委員會(huì)主席是瑞典生理學(xué)家約翰遜（J. E. Johansson）教授，他影響諾獎(jiǎng)?lì)C布超過(guò)20年之久。他先是從諾獎(jiǎng)候選人中踢除了貝利斯。雖然約翰遜認(rèn)同斯塔林的杰出工作，但是最終并沒(méi)有授予斯塔林獎(jiǎng)項(xiàng)。

第一次世界大戰(zhàn)期間沒(méi)有諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。1920年，約翰遜將諾獎(jiǎng)?lì)C給了瑞典生理學(xué)家克羅格（August Krogh）。這似乎是斯塔林希望的喪鐘，因?yàn)樗谶@一年沒(méi)有被提名。隨后，在1926年，斯塔林再次因在腎臟上的工作，被提名諾獎(jiǎng)候選人。然而，約翰遜又回歸了之前的模式，他駁斥了這項(xiàng)腎臟研究后，簡(jiǎn)要回顧了斯塔林對(duì)內(nèi)分泌學(xué)的貢獻(xiàn)，并認(rèn)為斯塔林的這項(xiàng)工作有著無(wú)與倫的的重要性，應(yīng)該獲獎(jiǎng)。令人匪夷所思的是，他認(rèn)為這項(xiàng)工作已經(jīng)過(guò)去了25年，應(yīng)該對(duì)最近的發(fā)現(xiàn)給予獎(jiǎng)勵(lì)。約翰遜似乎忘記了，是他在1913年和1914年推后了斯塔林的貢獻(xiàn)。約翰遜退休后，后來(lái)的英國(guó)獲獎(jiǎng)?wù)撸ㄈ鏕owland Hopkins and Charles Sherrington）因其二十或三十年前所做的工作而獲獎(jiǎng)。但是一切已經(jīng)太晚，斯塔林此時(shí)已經(jīng)去世，

除了評(píng)審者的任性行為，導(dǎo)致斯塔林錯(cuò)過(guò)諾獎(jiǎng)以外，由于斯塔林對(duì)德國(guó)的態(tài)度，斯塔林引起了諾貝爾委員會(huì)（以及約翰遜）的爭(zhēng)議。盡管他在戰(zhàn)爭(zhēng)中對(duì)德國(guó)人的態(tài)度是明確的，但他還是歡迎德國(guó)科學(xué)家戰(zhàn)后回到科學(xué)領(lǐng)域。亨里克森（Henriksen）寫道，“他在戰(zhàn)后初期曾在德國(guó)期刊上發(fā)表論文，當(dāng)時(shí)英國(guó)科學(xué)界和政府的普遍態(tài)度是對(duì)德國(guó)施加嚴(yán)厲的懲罰……這可能導(dǎo)致了諾貝爾委員會(huì)對(duì)斯塔林的沉默態(tài)度。”

一切似乎合謀剝奪了斯塔林的諾獎(jiǎng)。但不可否認(rèn)的是，斯塔林對(duì)我們理解人體功能，尤其是維持整個(gè)組織內(nèi)的液體平衡，內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，心臟功能的機(jī)械控制做出了巨大貢獻(xiàn)，也使他成為了那個(gè)時(shí)代最重要的科學(xué)家之一。

1921年左右，斯塔林在倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）辦公室

圖源：EMBO Rep.2005 Jun; 6(6): 490–496.

激素百年

一百年前，史達(dá)琳首次提出激素時(shí)，人們對(duì)激素或化學(xué)信使的本質(zhì)幾乎一無(wú)所知。在二十世紀(jì)上半葉，研究人員將精力集中在確定這些內(nèi)部信使的來(lái)源上。在短短不到二十年的時(shí)間里，科學(xué)家還成功地破譯了激素的化學(xué)性質(zhì)。各類激素紛紛被發(fā)現(xiàn)，命名和表征，如甲狀腺，腎上腺，胰島素，雌激素，睪丸激素和孕激素。在這一時(shí)期，激素研究領(lǐng)域誕生了多位諾貝爾獎(jiǎng)得主。這說(shuō)明了這一新興研究領(lǐng)域的重要性與日俱增。

不久，內(nèi)分泌學(xué)衍生出一個(gè)新的原理，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間相互作用和反饋的原理。到五十年代，各種下丘腦“釋放”激素或因子，例如促甲狀腺激素釋放激素，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，它們?cè)谏窠?jīng)和激素信號(hào)通路之間建立了重要的聯(lián)系。

自1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被揭示，開啟了分子生物學(xué)時(shí)代，研究深入到分子層次。1956年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)cAMP作為腎上腺素和胰高血糖素的“第二信使“。隨后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜是許多激素的主要作用部位，提出了胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)糖向細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸來(lái)控制糖的代謝。此后，隨著其他二級(jí)信號(hào)分子（例如三磷酸肌醇，G蛋白和致癌基因）的發(fā)現(xiàn)，以及基因克隆和測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，很快幾種膜激素受體就被鑒定和表征。

七十年代以后，無(wú)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的新方法和特定轉(zhuǎn)錄抑制劑的研究，使人們能夠更精確地分析生長(zhǎng)激素和發(fā)育激素，如何影響其各自靶細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成，很快研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了轉(zhuǎn)錄調(diào)控上。與此同時(shí)，各種激素受體，包括核受體的結(jié)構(gòu)和功能紛紛被表征。

今天，激素受體在我們研究的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制中占據(jù)著核心地位。在過(guò)去的五十年，基因克隆，細(xì)胞轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)，X射線晶體學(xué)以及DNA-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，核磁共振分析的應(yīng)用，極大地增進(jìn)了我們對(duì)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)的了解。

最值得一提的是，自從斯塔林引入“激素”一詞以來(lái)，我們對(duì)激素的結(jié)構(gòu)和功能的看法一直跟隨著技術(shù)的發(fā)展。從呼吸和糖酵解等細(xì)胞生理過(guò)程開始，人們的想法已轉(zhuǎn)移到與酶的相互作用，然后發(fā)展到亞細(xì)胞生化過(guò)程如氧化磷酸化，蛋白質(zhì)和RNA合成，隨后是細(xì)胞生物學(xué)，免疫學(xué)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)和基因組學(xué)的前沿進(jìn)展。

除了純粹的科學(xué)進(jìn)步外，激素的研究還為人類健康，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)進(jìn)步帶來(lái)了巨大的貢獻(xiàn)，例如避孕，體外受精和重組人激素。最近，科學(xué)家推測(cè)各種人造化學(xué)物質(zhì)，可能會(huì)干擾激素系統(tǒng)，并引起廣泛影響之后，激素和激素調(diào)節(jié)的新陳代謝和發(fā)育這一話題也引起了公共衛(wèi)生專家和廣大公眾的關(guān)注。

從斯塔林首次使用“激素”一詞以來(lái)的一百年里，激素經(jīng)受住了時(shí)間的檢驗(yàn)，生命科學(xué)領(lǐng)域取得了驚人的進(jìn)步。誰(shuí)能在1905年預(yù)測(cè)到，我們現(xiàn)在對(duì)激素的研究有如此突飛猛進(jìn)的發(fā)展?？萍寂c科學(xué)，這兩架并駕齊驅(qū)的馬車，以前所未有的速度，將激素的研究發(fā)展帶入下一個(gè)變幻莫測(cè)的一百年。

毋庸置疑，我們站在巨人的肩膀上取得了巨大的科學(xué)成果?；仡櫦に氐囊话倌暄芯堪l(fā)展史，斯塔林在學(xué)術(shù)上的里程碑式的成就，值得紀(jì)念并且銘記。在他的一生中，以驚人的毅力和力量強(qiáng)調(diào)了基本的科學(xué)態(tài)度和思想，是一位真正的無(wú)冕之王。

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